Eine (nicht ganz) kurze Geschichte der DNA

Heute vor 50 Jahren präsentierten zwei damals ziemlich unbekannte Wissenschaftler aus Cambridge der Weltöffentlichkeit ein Modell der Erbsubstanz DNA

James Watson und Francis Crick traten mit der Entdeckung der DNA eine neue wissenschaftliche Ära los. Vom Rennen um die DNA-Struktur bis zum Humangenomprojekt reihte sich Jahrzehnte lang eine molekularbiologische Sensation an die andere. Doch auch im Jahr fünfzig der DNA sind entscheidende Fragen noch offen...

James Watson (links) und Francis Crick, Fotos: Medical Research Council, London

Doch, es gab auch ein Leben vor 1953. Es gab sogar eine Genetik vor 1953. Und entdeckt haben James Watson und Francis Crick die Desoxyribonukleinsäure (DNA) natürlich auch nicht selbst. Was die beiden am 25. April 1953 in einem kurzen Artikel in der Zeitschrift Nature unter dem Titel Die molekulare Struktur von Nukleinsäuren veröffentlichen, war das dreidimensionale Modell eines Moleküls, nichts weiter. Dem vorausgegangen war ein bis dahin beispielloses Rennen um die wissenschaftliche Ehre. Was folgte, war eine neue wissenschaftliche Disziplin, in der wissenschaftliche Wettrennen zu so etwas wie einem Leitmotiv werden sollten. Doch der Reihe nach.

Eiweiße als die zarteste Versuchung: Schön. Komplex. Aber falsch

Noch Anfang der fünfziger Jahre ist ein großer Teil der Biowissenschaftler davon überzeugt, dass Eiweiße, und nicht etwa die DNA, jene Moleküle sind, die die Erbinformationen tragen. Die Substanz DNA tauchte in der wissenschaftlichen Literatur erstmals gegen Ende der zwanziger Jahre auf. Ein Forscher namens Phoebus Levine beschrieb damals einen Stoff, der offensichtlich Teil der Chromosomen war, und der aus Zuckermolekülen (Desoxyribose), Phosphaten und vier so genannten Basen aufgebaut war. Was es damit auf sich hatte, war unklar und interessierte zunächst auch nicht weiter.

Aufbauend auf Arbeiten von Frederick Griffith aus dem Jahr 1928 kann der Chemiker Oswald Avery 1944 am Rockefeller Institute in einem hocheleganten und deswegen heute jedem Gymnasiasten vertrauten Versuch eindeutig zeigen, dass bei bestimmten Bakterien die DNA, und nicht die Eiweiße, für die Vererbung zuständig sind (Originalveröffentlichung). Doch seine Ergebnisse finden wenig Beachtung. Proteine sind die Substanz der Stunde. Das Eiweiß-Paradigma, wie es die Wissenschaftshistorikerin Lily Kay in Anlehnung an den Wissenschaftsphilosophen Thomas Kuhn später nennt, ist zu mächtig.

Selbst der Amerikaner Linus Pauling, eine der zentralen Figuren im Rennen um die DNA-Struktur, erkennt noch 1951 nicht die Tragweite von Averys Versuchen, obwohl sie ihm bekannt sind. Erst 1952 kippt die Mehrheitsmeinung, als es dem amerikanischen Mikrobiologen Alfred Hershey in Experimenten mit seinem berüchtigten Mixer gelingt, zweifelsfrei zu zeigen, dass Eiweiße bei der Vermehrung von bestimmten Viren rein gar nichts tun. Die DNA wird zur Erbsubstanz erkoren, und das Rennen um die Entschlüsselung ihrer Struktur beginnt.

Gewonnen haben es bekanntlich von Watson und Crick, nicht ganz ohne die (unfreiwillige) Hilfe der fast in Vergessenheit geratenen Röntgenexpertin Rosalind Franklin. Deren nach Ansicht vieler weitgehend unbeteiligter Chef Maurice Wilkins erhält 1962 zusammen mit Watson und Crick den Nobelpreis für Medizin und Physiologie. Franklin selber stirbt 1958.

Wettrennen die zweite: Marshall Nirenberg knackt den genetischen Code

Man kann nicht sagen, dass im Frühjahr 1953 der molekulargenetische Hype sofort los bricht. Im Gegenteil, es dauert eine ganze Weile. Fünf Jahre lang wird Watsons und Cricks Artikel kaum von irgendjemandem zitiert. Doch spätestens 1958 ist die Zeit reif.

Bereist 1957 waren die so genannten DNA-Polymerasen entdeckt worden, Enzyme, die in der Lage sind, die Erbsubstanz zu synthetisieren. 1958 dann können Mathew Meselson und Frank W. Stahl im von vielen so bezeichneten schönsten Experiment der Biologie die von Watson und Crick gemachte Vorhersage bestätigen, wonach die DNA durch ein Verfahren vervielfältigt wird, das von da an Semikonservative Replikation genannt wurde: Das Molekül wird in der Mitte aufgetrennt, und die beiden Stränge dienen als Matrizen für die Syntheseenzyme, die sich gewissermaßen an den Strängen entlang hangeln.

1960 schlagen die Franzosen Francois Jacob und Jacques Monod zum ersten Mal ein Modell - das so genannte lac operon - vor, das erklärt, wie die Aktivität von Genen durch Eiweißstoffe reguliert werden kann. Zwischen 1961 und 1966 kommt es zum zweiten großen Wissenschaftlerrennen der Molekulargenetik: Marshall Nirenberg und Heinrich Matthaei knacken den genetischen Code in einem Labor an den amerikanischen National Institutes of Health (NIH), und kommen damit einer illustren Schar von Konkurrenten zuvor, darunter erneut Francis Crick sowie Sydney Brenner, der viel, viel später das Humangenomprojekt mit konzipieren wird.

Die sechziger Jahre stehen zunächst ganz im Zeichen der Eiweißsynthese, deren Ablauf Schritt für Schritt ans Tageslicht befördert wird. Verschiedene Ribonukleinsäuren werden entdeckt, die Eiweißbausteine tragen können oder die genetische Informationen vom Zellkern ins Zellplasma transportieren.

Von Träumern und Schöpfern, von guten und von schlechten Ideen

Der nächste Meilenstein ist die Entdeckung der Restriktionsenzyme zwischen 1968 und 1970 durch Brenner, Jacob und Meselson. Diese Enzyme spalten die Erbsubstanz und sind damit die Schlüssel für die Welt der Gentechnik. 1972 erzeugt der Chemiker Paul Berg das erste Mal so genannte rekombinante DNA, in dem er Erbsubstanz von verschiedenen Organismen mit Hilfe der Restriktionsenzyme auseinander schneidet und sie anders wieder zusammen setzt. Die Gentechnik ist geboren. (Video eines Interviews mit Paul Berg anlässlich der Nobelpreisverleihung 1980).

Eine gentechnische Zukunft war allerdings bereits in den sechziger Jahren immer wieder beschworen worden. In Abwandlung eines Gedichts aus Alice im Wunderland verlas Edward Tatum, Vater der noch aus den vierziger Jahren stammenden Ein-Gen-ein-Enzym-Hypothese, zur Eröffnung eines Genlabors der Firma Merck, Sharp and Dohme folgende Zeilen:

The time has come, it may be said,
To dream of many things
Of genes and life and human cells
Of Medicine - and Kings.

Letzteres offensichtlich eine Art Selbstbeschreibung. Joshua Lederberg, einer der ganz großen Gentechnikpioniere, der in den vierziger Jahren zusammen mit Tatum die Virusvermehrung untersucht hatte, träumte bereits 1966 davon, die natürliche Evolution durch menschliche genetische "Kunst" zu ersetzen. In den Sechzigern und frühen Siebzigern kam es auch zu einem allerdings relativ kurzlebigen Revival älterer eugenischer Konzepte. So schwadronierte der schon erwähnte Pauling in einem 1968 veröffentlichten Artikel in der UCLA Law Review von Tätowierungen auf der Stirn, die anzeigen sollten, welche Krankheitsgene die jeweilige Person trägt.

Das erste bekannte Krankheitsgen überhaupt war das 1956 durch Vernom Ingram auf der Basis einer Eiweißanalyse vorhergesagte Gen für die Sichelzell-Variante des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin.

Alte Ideen, neu gedacht: Pharmafirmen erfinden das Insulin neu, die Genetiker versuchen sich an der Druckerpresse

Die achtziger Jahre sehen neben dem Beginn des unter anderem vom aktuellen Medizinnobelpreisträger Sydney Brenner in die Diskussion gebrachten Humangenomprojekts (1987) die erste große Kommerzialisierungswelle. 1980 entscheidet der US Supreme Court nach massiver Lobbyarbeit der Befürworter und gegen die ausdrückliche Empfehlung der obersten Patentbehörden, dass genetisch veränderte Organismen prinzipiell patentierbar sind.

Der Ruhm des ersten offiziell patentierten nicht-pflanzlichen Lebewesens gebührt einem Bakterium, dass von der Firma General Electrics dazu gebracht wurde, Öl abzubauen. 1982 vermarktet die Firma Eli Lilly das erste gentechnisch durch rekombinante Bakterien hergestellte Arzneimittel, ein menschliches Insulin mit dem Namen "Humulin".

Immense Fortschritte macht in den Achtzigern auch die DNA-Sequenzierung. Die spätere Schlüsseltechnologie für das Humangenomprojekt wird 1986 automatisiert. Für das größte und einflussreichste Ereignis dieses Jahrzehnts jedoch sorgt Kary Mullis, der 1985 die Polymerasekettenreaktion erfindet, das genetische Äquivalent der Druckerpresse. Die PCR erlaubt es, winzige DNA-Schnipsel in null Komma nichts beliebig zu vervielfältigen. Sie revolutioniert den Laboralltag und steht am Anfang sowohl von zahlreichen modernen klinischen Diagnoseverfahren als auch von genetischem Fingerabdruck und modernem Vaterschaftstest.

Gerade nicht mehr in die achtziger Jahre fällt die erste Gentherapie.1990 wird der vierjährige Ashanti da Silva, der unter dem seltenen, fatalen Adenin-Deaminase-Syndrom leidet, an den NIH mittels Gentherapie behandelt. Die Fortschritte in dem neuen Gebiet erleben jedoch 1999 einen abrupten Einbruch, als die 18jährige Jesse Gelsinger in den USA an den Folgen einer Behandlung stirbt. Das Auftreten mehrerer Krebsfälle bei in Frankreich gentherapeutisch behandelten Kindern zur Jahreswende 2002/2003 macht die Zukunft dieser Behandlungsform heute mehr als unsicher.

Wettrennen, die dritte: Craig Venter gegen den Rest der (Bio-)Welt

Craig Venter

1991 erfindet Craig Venter die so genannten Expressed Sequence Tags (EST), eine Methode, die unerlässlich ist, um heraus zu finden, was die Gene denn eigentlich so den lieben langen Tag tun. Die EST dienen dem Studium der so genannten Genaktivität. Nach Ansicht einiger hätte Venter dafür einen Nobelpreis verdient, den er nie bekommen hat und nach dem Rennen um das Humangenomprojekt wohl auch nicht mehr bekommen wird. 1995 veröffentlicht Venter die Gensequenz des Bakteriums Haemophilus influencae, die erste komplette Gensequenz eines nicht-viralen lebenden Organismus. 1996 folgt die Hefe als erster nicht-bakterieller Organismus. Ebenfalls 1995 erfindet Patrick Brown an der Stanford University die DNA-Chips, mit denen gleichzeitig Tausende von Genen analysiert werden können. DNA-Chips werden 1996 von der Start-up-Firma Affymetrix kommerzialisiert, bis heute eine der erfolgreichsten Biotech-Firmen überhaupt.

1998 schließlich eröffnet Venter das bislang letzte Rennen um das menschliche Genom. Er gründet die Firma Celera und verspricht, die Sequenzierung des menschlichen Genoms innerhalb von drei Jahren zum Abschluss zu bringen. Er kann sein Versprechen halten, und das öffentliche Humangenomprojekt sah sich genötigt, nachzuziehen und selbst gewaltig aufs Gaspedal zu drücken. Im Februar 2001 veröffentlichen Science und Nature jeweils die Rohversionen des menschlichen Genoms von Venter (Science) und dem öffentlichen Humangenomprojekt (Nature).

Fairer Preis: Ein Dollar pro Basenpaar

So richtig abgeschlossen war das Humangenomprojekt 2001 freilich noch nicht. Eine ganze Reihe Lücken mussten noch gefüllt werden. Mit gewollt gutem Timing wird "HUGO" dann aber am 14. April 2003 offiziell für beendet erklärt. Wie es der Zufall will, stimmen die Kosten des gigantischen Projekts in etwa mit der Zahl der Basenpaarungen der menschlichen DNA überein: 3,2 Milliarden Basenpaarungen kosteten rund 3,2 Milliarden Dollar. Diese wurden vor allem aus dem amerikanischen Steuersäckel aufgebracht.

Die eigentliche Überraschung, die "HUGO" geliefert hat, ist die Zahl der menschlichen Gene: War man lange von 100.000 und mehr ausgegangen, so liegen die Schätzungen nun bei rund 30.000. Die Zahl der Eiweißmoleküle im menschlichen Körper ist zwar unbekannt. Sie liegt aber mit Sicherheit um ein Vielfaches darüber. Das Humangenomprojekt war also der Totengräber für die Ein-Gen-ein-Enzym-Hypothese, die allerdings schon seit Ende der Siebziger ein wenig an Siechtum litt. Ein halbes Jahrhundert, nachdem sie ihren Status als Lieblinge der Biologie an die DNA verloren haben, sind die Eiweiße nun auf dem besten Weg, erneut zu den Darlings einer Forschergeneration zu werden. (Philipp Grätzel von Grätz)